Mníchovským diktátom (1938) pripadli sudetské oblasti Nemecku, Viedenskou arbitrážou zasa južné oblasti Slovenska Maďarsku, menšie územia na severe Slovenska si vymohlo aj Poľsko. V oklieštenom Česko-Slovensku získalo Slovensko i Podkarpatská Rus autonómiu, čo však trvalo iba krátko. Pod tlakom Hitlera vyhlásil autonómny snem už 14. 3. 1939 samostatný Slovenský štát na čele s J. Tisom. Čoskoro sa na základe ústavného zákona premenoval na Slovenskú republiku.
Zahraničnopoliticky i hospodársky bol nový štát jednoznačne závislý na nacistickom Nemecku. To limitovalo aj jeho vnútornú politiku. Totalitný režim sa opieral o vládu jednej strany, jednu ideológiu, vodcovský princíp. Na druhej strane vojnová konjunktúra napomohla rastu hospodárstva. Vznikali nové kultúrne, vedecké a vzdelávacie inštitúcie, napr. dnešná Slovenská akadémia vied, začala pôsobiť Slovenská technická univerzita. Hlavne vďaka humánne cítiacim politikom, úradníkom, žandárom a sudcom boli až do jesene 1944 odporcovia režimu trestaní pomerne mierne.
Ostrie nenávisti smerovalo predovšetkým voči Židom. Po rôznych formách stupňujúcej sa diskriminácie bolo asi 70 000 z nich odvlečených vo dvoch vlnách (1942 a koniec 1944) do nemeckých koncentračných táborov, kde veľká väčšina zahynula.
Na Slovensku i v zahraničí sa formoval odboj proti fašizmu. V emigrácii sa najskôr koncentroval okolo M. Hodžu, ktorý snoval obraz federatívnej strednej Európy. Zahraničný odboj na Západe však ovládla skupina okolo E. Beneša v Londýne. Komunisti zasa mali centrálu v Moskve. Obe zložky zahraničného odboja sa opierali o ozbrojené sily: prvý o čs. zahraničnú armádu na Západe, druhý v Sovietskom zväze. Aj na Slovensku pôsobili dva ilegálne odbojové prúdy – občiansky a komunistický, ktorý bol lepšie organizovaný a pomáhali mu aj vysadzovaní sovietski velitelia.
Protifašistický odboj proti nemeckému nacizmu a fašistickému režimu doma sa utváral už od roku 1939. Popri rôznych ilegálnych skupinách a organizáciách ho tvorili aj partizáni ukrývajúci sa v lesoch. Tento odboj vyvrcholil v Slovenskom národnom povstaní v auguste 1944. Povstaleckí vojaci a partizáni dokázali na strednom Slovensku dva mesiace odolávať nemeckej armáde a tak sa Povstanie zaradilo medzi najväčšie akcie v tyle nemeckých vojsk počas 2. svetovej vojny. Počas Povstania, ktoré malo centrum v Banskej Bystrici, bolo obnovené Československo na princípe spolužitia dvoch bratských národov a s rovnoprávnym postavením Slovenska. Položili sa tiež základy novej verejnej správy na čele so Slovenskou národnou radou ako parlamentom a Zborom povereníkov ako výkonným orgánom.