Trnava leží na úrodnej Podunajskej rovine na križovatke prastarých diaľkových trás, Českej a Považskej cesty pri rieke Trnávke. Najstaršie stopy osídlenia z jej blízkeho okolia pochádzajú z paleolitu. V 10. – 11. stor. sa jej územie stáva súčasťou uhorského štátu, pričom trhová osada, jedna z predchodkýň dnešného mesta, dostala názov Sobota. Najstaršia písomná správa o Trnave pochádza z roku 1211. Nemeckým hosťom a mešťanom dal v roku 1238 kráľ Belo IV. výsady slobodného kráľovského mesta ako prvému slovenskému mestu, čím umožnil jeho rýchly rozvoj.
Základnú pôdorysnú osnovu mesta predstavovali dve paralelné komunikácie po oboch stranách Trnávky. Už v 70. rokoch 13. stor. vymedzilo obdĺžnikovitý rozsah mesta opevnenie, neskôr postavené z tehál, s baštami a so 4 bránami. Po požiari na prelome 13. a 14. stor. sa mesto rozšírilo západným smerom a vytvorilo sa dnešné Trojičné námestie. Excentricky umiestnený farský Kostol sv. Mikuláša, ktorého gotická prestavba trvala až do roku 1440, svojím situovaním poukazuje na staršie centrum mesta. V jeho blízkosti objavili v hĺbke šesť metrov základy doteraz najstaršej sakrálnej stavby na území mesta – kamennej rotundy. Koncom 14. stor. sa v hradbách usídlili viaceré rehole, ktoré si tu budovali charakteristické dominanty mesta – kostoly a kláštory. Najstarším dnes stojacím kostolom mesta je drobný špitálsky Kostol sv. Heleny z 1. štvrtiny 14. stor. Mnohé meštianske domy prebudované v 16. – 17. stor. majú stredoveké jadro, potvrdené v poslednom období početnými výskumami.
Najväčší rozmach Trnava dosiahla v 16. stor. po prevzatí úlohy cirkevného a kultúrneho centra krajiny, keď jej južné časti obsadili Turci na 150 rokov. V roku 1543 sa sem presídlil ostrihomský prímas a uskutočňovali sa tu cirkevné synody a uhorský snem. Kardinál Peter Pázmány v roku 1635 založil v Trnave prvú úplnú univerzitu v krajine. Na mieste dominikánskeho kostola a kláštora vyrástol komplex univerzitných budov vrátane prvej ranobarokovej architektúry na Slovensku, Kostola sv. Jána Krstiteľa z rokov 1629 – 1637. Na výstavbe tohto objektu i na budovaní univerzitných budov sa podieľali talianski umelci. V roku 1574 postavili na námestí dnes návštevníkom sprístupnenú mestskú vežu a v tomto období dobudovali aj dvojvežie farského kostola, ktorý bol v rokoch 1543 – 1820 katedrálnym chrámom ostrihomského arcibiskupa a kapituly. Arcibiskup Mikuláš Oláh dal v roku 1562 na Námestí sv. Mikuláša postaviť ako svoju rezidenciu arcibiskupský palác. S jeho menom sa spája aj vybudovanie Oláhovho seminára v roku 1561, prvého bohosloveckého seminára na území dnešného Slovenska. Početné trnavské kostoly, stavané alebo upravované v barokovom duchu, patrili rôznym reholiam a predstavujú dodnes výrazné dominanty historického jadra. Jezuitský Kostol Najsvätejšej Trojice postavila rehoľa trinitárov v rokoch 1710 až 1729. Paulínsky Kostol sv. Jozefa predstavuje typ protestantských sieňových chrámov bez veže. Uršulínsky Kostol sv. Anny pochádza z roku 1776. Kostol Nanebovzatia Panny Márie s kláštorom má svoje korene v 13. stor. Kostol sv. Jakuba (tzv. františkánsky kostol) postavili v rokoch 1633 až 1640.
Stavebná činnosť v tereziánskom období v 2. pol. 18. stor. prispela k výnimočnému postaveniu Trnavy, ovplyvňujúcemu barokové umenie v regióne, pričom pomenovanie mesta Slovenský Rím zrejme pramení v tomto období. Na výstavbe univerzitných budov sa podieľali významní architekti, na najmladšej z nich, Lekárskej fakulte z roku 1772 F. A. Hillebrandt. Radnica získala svoju súčasnú podobu v roku 1683, pričom jej ústredná budova je klasicistická. V roku 1695 ju dotvorilo barokové súsošie Najsvätejšej Trojice. Rozkvet Trnavy po víťazstve aliancie nad Turkami zastavila strata centrálnych funkcií, ako aj postavenia univerzitného mesta, keď sídlo univerzity presunuli do Budína.
Na prelome 18. a 19. stor. rastie národné povedomie Slovákov až do takej miery, že kultúrnu západoslovenčinu tu Anton Bernolák kodifikoval ako slovenský spisovný jazyk.
S hospodárskym oživením v 19. stor. rástol počet obyvateľov mesta a v roku 1846 ho s Bratislavou prepojila prvá konská železnica v Uhorsku. V roku 1831 vybudovali na námestí pôvodne empírovú budovu mestského divadla. Na konci 19. stor. si židovská komunita postavila v meste synagógu v orientálnom duchu.
Historické centrum mesta so zachovanými súbormi stavieb mimoriadnej hodnoty bolo v roku 1987 vyhlásené za mestskú pamiatkovú rezerváciu.

Mapa